溶媒結(jié)晶型、冷凍干燥型、噴霧干燥型三種無菌原料藥的生產(chǎn)過程盡管結(jié)晶及干燥過程有所不同，但均主要以除菌過濾的方式使料液從非無菌狀態(tài)轉(zhuǎn)化成無菌狀態(tài)并在轉(zhuǎn)化后至整個(gè)的干燥和后續(xù)的粉碎、混合、分裝過程中保持無菌狀態(tài)。除菌過濾后的設(shè)備及管路均應(yīng)保持無菌狀態(tài)，設(shè)備和工藝條件許可時(shí)，系統(tǒng)和管路相對(duì)于外界環(huán)境宜保持微正壓狀態(tài)。下面分別對(duì)三種工藝的各相關(guān)生產(chǎn)工序關(guān)鍵控制點(diǎn)。

工序步驟關(guān)鍵控制項(xiàng)目

原料溶解

物料的微生物污染水平、細(xì)菌內(nèi)毒素負(fù)荷量；

環(huán)境級(jí)別，如應(yīng)達(dá)到C 級(jí)的潔凈級(jí)別；

溶劑質(zhì)量，如使用注射用水配置料液或者達(dá)到相應(yīng)的微生物控制級(jí)別的其他有機(jī)溶劑；

設(shè)備微生物污染水平、使用的料液輸送動(dòng)力源（如空氣或者氮?dú)猓┪⑸镂廴舅匠^濾

過濾器本身無菌性、除菌濾芯本身及裝配后的完整性、過濾器的清洗及滅菌周期；

過濾器的除菌效率；

除菌濾器前料液的微生物污染水平

結(jié)晶

設(shè)備無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性、設(shè)備的微正壓狀態(tài)保持、呼吸器的完整性及無菌性；

晶種加入的無菌保證、晶種本身應(yīng)符合無菌藥品的要求

過濾或離心

設(shè)備無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性、設(shè)備的微正壓狀態(tài)保持、呼吸器的完整性及無菌性；

過濾器過濾介質(zhì)的異物釋放；

真空系統(tǒng)的防倒吸裝置（如使用真空，應(yīng)在管路上安裝除菌級(jí)別的過濾器）

洗潘洗潘液的無菌性

干燥

設(shè)備無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性、呼吸器的完整性及無菌性；

真空系統(tǒng)的防倒吸設(shè)置（如使用真空，應(yīng)在管路上安裝除菌級(jí)別的過濾器）

粉碎

設(shè)備無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性；

粉碎用氣體的無菌保證（如使用氣流粉碎機(jī)）；

排氣裝置的防倒吸設(shè)置（如使用氣流粉碎機(jī)）；

給料方式的無菌保證

混合

無菌性、密封性能及密封裝置的可靠性、清洗及滅菌周期、可清洗及可滅菌性；

第二種物料的加人方式無菌保證（如混合步驟中需要引人第二種及以上的無菌物料）

分裝

分裝設(shè)備本身的無菌性或者其產(chǎn)品暴露潔凈級(jí)別應(yīng)達(dá)到A 級(jí)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)；

內(nèi)包裝材料的無菌性、內(nèi)包裝材料的遞人方式；

內(nèi)包裝容器的密封性；